通过分子肿瘤委员会（MTB）的奉行，精确肿瘤休养在乳腺和妇科肿瘤中得到越来越庸俗的诓骗，但执行天下的临床效果数据仍然有限。对2018年至2023年转诊至本中心MTB的乳腺癌（BC）和妇科恶性肿瘤患者进行了回首性分析。分析涵盖患者特征、下一代测序（NGS）效果、MTB提议、摄取的休养和临床效果。

63 名患者（77.8%）患有调遣性疾病，44名患者（54.3%）之前摄取过三线或更多线全身休养。50名患者（63.3%）赢得了个体化休养提议，29名患者（36.7%）莫得可烦闷的靶点。最终，23名患者（29.1%）摄取了分子匹配休养（MMT）。泛妇科肿瘤（BC和妇科恶性肿瘤）患者常见的变异基因包括TP53（n=42/81，51.9%）、PIK3CA（n=18/81，22.2%）、BRCA1/2（n=10/81，12.3%）和ARID1A（n=9/81，11.1%）。摄取MMT休养的患者的无进展糊口期权贵蔓延（中位PFS 5.5个月 vs. 3.5个月，p=0.0014）。在扫数摄取分子分析的患者中，13.6%通过精确肿瘤学赢得了主要临床获益（PFSr ≥ 1.3 和 PR/SD ≥ 6个月）。总体而言，在信得过天下中，使用panel诊断的NGS沟通精确肿瘤学在乳腺癌和妇科癌症患者亚组中阐明出了改善的临床效果。

连络配景

NGS大要在临床环境中快速、经济高效地表征肿瘤复杂的突变谱。迄今为止，临床诊断的首选NGS身手包括靶向基因panels，不错检测多种已明确表征的基因变异，包括短结构变异（SSV）、拷贝数变异（CNA）、易位和多个基因的和会。然则，由于连年来可休养的基因变异和展望性生物符号物的飞速推广，精确肿瘤学也已变得可行，尤其是在肺癌和妇科肿瘤学界限。值得耀眼的是，英国十万基因组规划于2024年1月发布的最新数据提供了13,880个实体瘤的全基因组测序（WGS）信息。连络效果阐明，20-49%的妇科癌症存在临床相干突变，包括乳腺浸润性癌、卵巢高等别浆液性癌和子宫内膜癌。比拟之下，胰腺癌、前线腺癌、食说念癌和胃腺癌等其他癌症在不到20%的病例中推崇出临床相干突变。

连年来，乳腺癌和妇科肿瘤界限新的精确肿瘤疗法飞速增多，靶向生物符号物的休养带来了更权贵的糊口获益。尤其是聚（ADP-核糖）团员酶（PARP）阻挠剂已获批用于靶向休养BRCA突变或同源重组弱势（HRD）上皮性卵巢癌以及胚系BRCA突变乳腺癌（BC）。此外，FDA已批准使用帕博利珠单抗看成肿瘤不可知疗法，用于休养微卫星不庞大性高（MSI-H）、错配建造弱势（MMRd）或肿瘤突变负荷高（TMB-H）的调遣性肿瘤。TMB-H和MSI-H是免疫查验点阻断疗法取得阳性反应的展望因素，尤其是在子宫癌、宫颈癌和外阴癌等实体癌中。举例，仅在2023年，FDA就批准了艾拉司群用于休养ESR1突变的BC，戈沙妥珠单抗用于休养HR阳性和Her2阴性BC，并批准了泛AKT阻挠剂卡帕塞替尼用于休养HR阳性、Her2阴性晚期或调遣性BC，且存在一个或多个PIK3CA/AKT1/PTEN变异。

与这些发展违抗，SHIVA西席（首个分析精确肿瘤学效果的立时西席）标明，关于摄取过大宗休养的癌症患者，与大夫采取的休养比拟，使用多基因测序和超出推选妥贴症分子靶向药物并不可栽种PFS。鉴于其他连络也相通讲解了精确肿瘤学并有害处，这些效果被以为令东说念主相等失望。然则，必须耀眼的是，自2012年至2014年SHIVA西席招募期以来，可用的癌症休养身手大幅增多，同期赢得功绩得起的基于NGS的先进分子肿瘤分析的契机也得到了改善。与这些进展一致，最近发表的论文讲解精确医疗不错改善乳腺癌和妇科癌症患者的预后。

要紧的是，Charo等东说念主发现，摄取更高进度匹配休养的乳腺癌和妇科癌症患者的总体反应率和无进展糊口期齐有所增多，何况总体糊口率有改善的趋势。然则，SAFIR02-BREAST西席是一项前瞻性立时连络，比较了调遣性BC患者的靶向疗法与模范休养（SoC）休养，其效果阐明，唯独欧洲肿瘤内科学会（ESMO）分子靶点临床可操作性量表（ESCAT）分类为 I/II 级的基因变异才可改善 PFS，不可跳跃II级。因此，精确肿瘤学的益处仅限于有高水平把柄标明所详情的变异具有休养可烦闷性的病例。

在这项回首性连络中，旨在评估NGS沟通的精确肿瘤学在乳腺癌和妇科癌症临床实践中的诓骗，分析患者特征、肿瘤特异性基因变异、休养提议和效果，以提供突出的信得过天下数据并评估NGS沟通精确肿瘤学的临床益处。本连络中PFS的推测身手是从脱手使用推选的匹配疗法（或不匹配的疗法/大夫的采取）的第一天脱手，直到疾病进展或逝世。PFS比值（PFSr）的推测身手是从匹配或不匹配疗法脱手的进展时间（PFS2）除以与临了一次先前全身休养相干的进展时间（PFS1）。PFSr＞1.3被以为提醒匹配疗法的PFS有所改善。连络者以为PFSr≥1.3和SD≥6个月为主要临床获益。

连络效果

连络东说念主群和 MTB 功绩经由：

2018年8月至2023年8月，84例乳腺癌或其他妇科恶性肿瘤患者转诊到本中心的MTB进行推广分子诊断。推广分子诊断包括 67 或 185 个基因的 NGS panel，用于检测短结构变异（SSV）和拷贝数变异（CNA），以及 53 或 137 个基因的和会panel。在采用病例中进行的MMRD/MSI（触及错配建造卵白 MLH1、PMS2、MSH2 和 MSH6，其中一种或多种卵白质的核染色丧失标明肿瘤中存在错配建造弱势）、Her2和PD-L1抒发（抗体克隆号E1L3N）的免疫组织化学补充了 NGS 分析。由于组织不及以进行诊断，三名患者被摈斥在天职析之外，两名患者在分子分析杀青前逝世。所有这个词有79名患者在MTB中进行了接洽，其中50名患者（63.3%）赢得了个体化休养提议，而其余29名患者（36.7%）未详情可烦闷的靶点。最终有23例（29.1%）患者摄取了分子匹配休养（MMT），但有 27 例（34.2%）患者未摄取 MMT，原因包括大夫偏向其他休养决策（14/27）、决定采取最好提拔休养（BSC）（4/27）、医疗保障公司拒却承担用度（2/27）、分子匹配休养后不久逝世（4/27）或失访（3/27）（图 1）。

图1

摄取NGS分析的患者特征：

本回首性分析包括81名乳腺癌或妇科恶性肿瘤患者，提议进行推广分子诊断。转诊时的中位年齿为 59 岁。大多数患者（77.8%）患有调遣性疾病，59 名患者（72.8%）领先摄取了诊疗性休养，随后复发或进展到调遣期。共有 22 名患者（27.2%）在诊断时一经患有调遣性疾病。患者中的主要癌症类型是乳腺癌（44.4%），其次是卵巢癌（25.9%）和子宫赘瘤（7.4%）。跳跃50%的患者在接洽 MTB 之前一经摄取过三线或更多线全身休养（表1）。

表1

分子检测和休养提议：

对 81 名患者进行了好意思满的 NGS 诊断（FP + VP）。36名乳腺癌患者中最常见的变异基因是 TP53（n = 20/36，55.6%）、PIK3CA（n = 14/36，38.9%）、ATM（n = 6/36，16.7%）和 BRCA1/2（n = 4/36，11.1%）。45 名妇科癌症患者中最常见的变异基因是 TP53（n = 22/45，48.9%）、ARID1A（n = 6/45，13.3%）、BRCA1/2（n = 6/45，13.3%）和 KRAS（n = 5/45，11.1%）（图2a）。在扫数 81 名摄取分子检测的泛妇科肿瘤（BC和妇科恶性肿瘤）患者中，常见的变异基因包括 TP53 ( n = 42/81，51.9%)、PIK3CA ( n = 18/81，22.2%)、BRCA1/2 ( n = 10/81，12.3%) 和 ARID1A ( n = 9/81，11.1%)。最常见的 PIK3CA 突变包括可靶向的 H1047R、E542K 和 E545K 热门突变以及 PIK3CA 基因扩增。根据 ESCAT 和 NCT/DKTK 量表，检出的 PIK3CA 和 BRCA 突变（主要为 Tier I 或 m1）的休养可行性把柄水平最高。关于其余发现的变异，把柄级别主要为 III 级或 m2（图 2b、c）。

图2

共有 14 名患者出现基因和会，表 2总结了具有精确界说断点的特定和会过甚相干性。在本部队中发现了一些绝顶具有表征性的基因和会，举例乳腺少小分泌性癌（JSCV）患者的NTRK-ETV6（使用 NTRK 阻挠剂 (恩曲替尼) 进行肿瘤不可知休养的分子旨趣）、VMM（外阴/阴说念粘膜玄色素瘤）中的TRIM24-BRAF（MEK 阻挠剂 (曲好意思替尼) 的分子旨趣）以及 FGFR2-TACC2（FGFR 阻挠剂 (佩米替尼) 的分子旨趣）（表 2）。相等苦处的 KIF5B-RET 基因和会，夙昔仅在少数乳腺癌患者中发现，不错用 FDA 批准的靶向 RET 阻挠剂塞普替尼休养。总体而言，KIF5B-RET 和会口舌小细胞肺癌最常见的致癌驱动因素（约占扫数病例的 1-2%），不错用塞普替尼顺利休养。然则，该种 MTB 的分子分层提议无法诓骗，因为患者在 MTB 后几天逝世。此外，连络者在文件中初度样子了VPDC（低分化阴说念癌）中的 SYN2-PPARG 基因和会和UUC（子宫未分化癌）中的 YAP1-MAML2 和会。BCOR2-ZC3H7B 和会的检测导致了相等苦处的诊断，即具有 BCOR2-ZC3H7B 和会的高等别ESS（子宫内膜间质赘瘤）的高度侵袭性亚型（表 2）。

表2

MTB 推选休养的效果：

81名完身分子诊断的患者中，23名摄取了分子匹配休养，并摄取了随访以进行临床效果分析。在其余 58 名未摄取分子匹配休养的患者中，6 名患者在 MTB 诊断之前或之后不久逝世，7 名患者摄取了 BSC，7 名患者仍采取之前的休养决策，9 名患者由于随访时间短（<3 个月）而无法评估。总体而言，81 名患者中有 52 名在 MTB 接洽后摄取了全身休养，并可评估临床效果。使用 Kaplan–Meier 分析比较了摄取 MTB 推选休养的患者的 PFS 以及根据大夫的采取和乳腺和妇科肿瘤委员会的其他提议摄取其他全身休养的患者的 PFS。摄取匹配休养（MTB 推选）的患者的 PFS（n = 23）权贵蔓延（中位 PFS 5.5 vs. 3.5 个月，p = 0.0014，图3）。根据连络者对主要临床益处的初步界说，23 名可评估患者中有 11 名在摄取 MTB 推选休养后赢得了主要临床获益（PFSr ≥ 1.3 和 PR/SD ≥ 6 个月）（表3）。因此，在摄取分子分析的 81 名乳腺癌或妇科恶性肿瘤患者中13.6%（11/81）的患者通过精确肿瘤学赢得了相等权贵的临床改善（主要临床获益）。绝顶是，别称阑尾粘液腺癌（MAAP）患者也受益于推广的分子诊断，该患者之前曾被看成卵巢癌休养。通过识别 MAAP 患者中常见的分子变异（表3），在新的组织病理学评估后相应地改换了诊断，并根据 MTB 的提议对该患者摄取了 HIPEC 和化疗（FOLFOX）看成 SoC 休养，并赢得了 6 个月的 PR。此外，在别称被诊断为原发性调遣性乳腺癌（mBC）且之前已摄取过五线全身疗法的患者中，连络者通过推广分子诊断检测到了PALB2 c.3202-1G>A 突变。随后说明该突变为胚系变异，不同于任何胚系或体细胞BRCA1/2序列变异（表3）。根据 MTB 的提议，患者摄取了奥拉帕利休养，并在 22 个月内病情庞大。这突显了检测PALB2、CHEK2和RAD51C胚系序列变异的要紧性，尤其是接头到 PARP 阻挠剂在 mBC 中的临床后劲，这超出了现在批准的妥贴症。

图3

表3

为了分析匹配和非匹配休养部队之间是否存在可能影响患者效果的异质性，连络者根据各样因素（就诊时的肿瘤分期、运转休养意图、肿瘤类型和既往休养线数）进行了部队分析。该比较阐明，匹配和非匹配休养部队中调遣性（78.3% vs. 75.9%）、局部晚期（17.4% vs. 20.7%）和局部肿瘤分期（4.3% vs. 3.4%）的患者比例相似。匹配和非匹配休养部队中的大多数患者领先摄取的是诊疗性休养（69.6% vs. 75.9%），何况患有原发性调遣性疾病（30.4 vs. 24.1%）。两个部队中的主要癌症类型是乳腺癌（43.5% vs. 48.3%），其次是卵巢癌（34.8% vs. 17.2%）和子宫内膜癌（8.7 vs. 13.8%）。在两个部队中，跳跃 60% 的患者在接洽 MTB 之前一经摄取过三线或三线以上的全身休养（表 4）。总体而言，匹配和非匹配休养部队中的患者在肿瘤分期、运转休养意图、肿瘤分期和既往休养线数方面极端。

表4

讨 论

NGS沟通的精确肿瘤学越来越多地用于详情晚期肿瘤患者的休养决策，这些患者已用尽批准的SoC休养身手。跟着对癌症驱动基因分子功能、临床西席远景和潜在超说明书用药的可用性的了解飞速变化，MTB 关于识别和排序个案中模范休养除外的休养身手至关要紧。在本连络中，MTB 接洽的扫数患者中有63.3%得到了个体化休养提议，这与最近其他针对乳腺癌和妇科肿瘤的连络效果一致。举例，Sultova等东说念主讲解称，95名BC和妇科恶性肿瘤患者中有41名（43.2%）有可烦闷的变异，而Bruzas等东说念主讲解称，他们的mBC部队中有63名患者（66.3%）适合MMT。在包含更多不同肿瘤实体的部队中，具有可烦闷变异的患者比例从Le Tourneau等东说念主的39.5%到Walter等东说念主的最高87%不等，受到连络东说念主群在不同肿瘤实体和各样化突变景况方面的异质性的影响。

本连络分析了乳腺癌和妇科恶性肿瘤（泛妇科肿瘤）中的靶向分子图谱，最常见的突变是TP53、PIK3CA 、 BRCA1/2和ARID1A。这种模式与TCGA中2579个泛妇科肿瘤的分子数据以及164个泛妇科肿瘤患者MTB的信得过天下靶向NGS数据相等相似。尤其是，两项连络齐阐明出TP53（TCGA 中为 44% vs. 泛妇科 MTB 分析中为 54%）、PIKC3CA（32% vs. 27%）、PTEN（20% vs. 15%）和ARID1A（14% vs. 15%）的变异率很高，与本连络的不雅察效果相似，而PTEN变异并不在本连络排行前四的变异基因之列。临了，本连络部队中仅 23 例患者（29.1%）摄取了分子匹配休养 (MMT)，这与既往连络效果一致，但由于各样原因，摄取 MTT 休养的患者比例波动很大。举例，Pernas 等东说念主在 SOLTI-1301 AGATA 连络中庸 Aftimos 等东说念主在 AURORA 连络中报说念，辨别唯独 5% 和 7% 的患者摄取了 MMT。比拟之下，Parker 和 Walter 等东说念主（各为42 %）和 Bruzas 和 Fukada 等东说念主（辨别为 36% 和26 %）讲解的最终摄取 MMT 休养的患者比例与本连络极端。在文件中，拒却推选的 MTT 的原因包括大夫或患者倾向于其他疗法、枯竭报销、无法赢得药物以及疾病进展、导致某一患者在内容使用MMT时体能状态欠安或逝世。尤其是，其他连络强调，在进行panel测序时东部肿瘤互助组 (ECOG) 状态飞速恶化是截至个性化休养潜在益处的一个要紧错误，这强调了在患者处于适合耐受 MTT 的状态时启动 NGS panel测序的要紧性。

临了，在本连络中，摄取匹配疗法（MTB推选）休养的泛妇科肿瘤患者的PFS权贵蔓延（中位PFS 5.5个月 vs. 3.5个月，p=0.0014）。然则，在摄取分子分析的81名患者中，唯惟一小部分（13.6%）通过精确肿瘤学赢得了主要临床获益。在摄取过大宗休养的晚期泛妇科肿瘤东说念主群中，这一较低的临床获益率与MOSCATO-01连络的效果一致，MOSCATO-01连络是法国的一项单中心癌症筛查形状，针对包括乳腺癌在内的各样调遣性恶性肿瘤患者调遣部位的活检样本进行连络。连络的主要至极一经达到，948名患者中有63名（占扫数入组患者的7%）的PFSr>1.3，受益于靶向药物休养。在本机构的一项泛癌症部队回首性分析中，9.6%的扫数入组患者通过精确肿瘤学赢得了要紧临床益处，而在 Bruzas 等东说念主发表的一项连络中，13.6%的mBC患者从NGS沟通休养中赢得了临床益处。即使分析的基因数目增多，这一低百分比似乎在各样测序时间中保抓不变。值得耀眼的是，尽管精确肿瘤学界限正在飞速向整合大型基因panels致使全系统的测序身手和卵白质组学或功能分析参加临床通例的标的发展，但本机构的MTB现在使用靶向测序分析来制定个性化休养提议。要紧的是，PERMED-01 西席的效果标明，全外显子组测序 (WES) 的使用并莫得比仅分析几百个基因的基因panels产生更多的临床相干信息。然则，连络标明，患者的临床效果与ESCAT提议的水平过甚信赖性关系。具体而言，Andre等东说念主的一项连络标明，MTT可改善具有ESCAT分类I/II级基因变异的PFS（调整后的HR：0.41，90%CI：0.27-0.61，p < 0.001），但并非在包括扫数ESCAT级别提议的通盘部队中齐有用（调整后的HR：0.77，95%CI：0.56-1.06，p=0.109）。

尽管这项连络有许多优点，但它也存在一些局限性，这极少应该耀眼。解读本连络效果时的潜在偏倚源于其非立时设想(接头到MTT决策的各异、分子分析的模范化、启动NGS诊断的时间点、NGS panel类型和临床随访)。然则，这些局限性反应了这项连络的信得过天下性质。另极少是患者部队有限，在肿瘤实体和既往休养方面推崇出权贵的异质性。尽管由于这项连络的回首性而枯竭立时性，但本部队分析阐明，匹配和非匹配休养部队中的患者在肿瘤分期、运转休养意向和既往休养线数方面极端。临了，ESMO指南提议对卵巢癌、非鳞状 NSCLC、前线腺癌和胆管癌患者使用NGS。因此，关于这些妥贴症之外的妇科患者，NGS诊断的诓骗应根据个体情况进行评估。

这项回首性连络可能提供进一步的信得过天下把柄，讲解精确肿瘤学不错改善一小部分摄取过大宗休养的晚期妇科癌症和乳腺癌患者的临床效果。

参考文件：

Gremke N, Rodepeter FR 官网版, Teply-Szymanski J, Griewing S, Boekhoff J, Stroh A, Tarawneh TS, Riera-Knorrenschild J, Balser C, Hattesohl A, et al. NGS-Guided Precision Oncology in Breast Cancer and Gynecological Tumors—A Retrospective Molecular Tumor Board Analysis. Cancers. 2024; 16(8):1561. https://doi.org/10.3390/cancers16081561

分子乳腺癌部队基因患者发布于：好意思国声明：该文不雅点仅代表作家本东说念主，搜狐号系信息发布平台，搜狐仅提供信息存储空间服务。